Ryan har länge varit helnöjd med sin sorgfria tillvaro, till stor del spenderad på flygplatser och hotell samt i hyrbilar över hela USA. Han kan bära med sig allt han behöver i en kabinväska. Han är högstatusmedlem i varje existerande lojalitetsprogram för affärsresenärer och han är ytterst nära att nå sitt livs mål på 10 miljoner flygbonuspoäng ? men trots allt detta har Ryan inte riktigt något att hålla fast vid.

Alvin och hans gäng blir tvungna att gå tillbaka till skolan där det för deras del bara blir mer bus, mer sång och ännu fler tokigheter. Men när skolan hotas av nedläggning och enda chansen att rädda den är att vinna en musiktävling där priset är 25,000 dollar är det självklart att våra ekorrar ställer upp.

En dag dyker en främmande man upp hemma hos paret Norma och Arthur. Han ger dem en låda försedd med en knapp och säger att om de trycker på knappen så kommer två saker att hända: De kommer att få en miljon dollar, och någonstans i världen kommer någon som de inte känner att dö.

Den desillusionerade marinsoldaten Jake Sully skickas till planeten Pandora för att med alla medel övertyga urbefolkningen att låta människan exploatera deras natur för att utvinna en ny energikälla. Allteftersom Jake lär känna planeten och folket blir han mer och mer osäker på sitt uppdrag och när kampen ställs på sin spets måste han välja sida.